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　　近年來，腫瘤免疫學與合成生物學交叉融合推動了包括嵌合抗原受體T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T），及雙特異性T細胞銜接體（Bispecific T-cell Engager，BiTE）等工程設計的新型生物大分子、細胞與基因治療手段，在癌癥治療，尤其是血液瘤的治療中取得了顯著療效。然而，更復雜的實體瘤面臨腫瘤異質性、抗原逃逸、脫靶毒性、腫瘤微環境等挑戰，需要進一步開發更加模塊化、智能化、可調節的新型合成生物學工具與技術，進一步提高腫瘤靶向的特異性和殺傷效能。其中，DNA精確互補配對能力、序列可編程性、結構可設計性及獨特的機械特性等，已成為優越的大分子構筑材料。尤其是DNA折疊形成的適配體二級結構，能夠提供新型分子識別功能，其形成的納米結構能夠提供復雜、動態的調控能力，為人工調控免疫細胞提供了具有潛力的分子元件和工程化構筑原則。 

　　中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所魏平課題組和湖南大學化學化工學院聶舟課題組等合作開發了一種多功能嵌合抗體-DNA T細胞銜接復合體技術平臺（Chimeric Antibody-Nucleic acid T-cell Engager，CAN-TE），實現可編程化精準靶向腫瘤細胞的新型合成生物學免疫療法。

　　該工作基于HUH-核酸內切酶家族蛋白DCV能夠識別特異性序列的單鏈DNA發生共價交聯反應的特性，構建嵌合式DNA-DCV-αCD3融合分子，實現任意DNA納米結構的可編程式組裝。該模塊化的CAN-TE平臺不僅能夠智能化識別腫瘤細胞，還可通過復雜的可編程邏輯計算能力，精確、定量控制T細胞腫瘤殺傷效能。

　　當前腫瘤免疫治療的主要策略（包括單抗、雙特異性抗體和CAR-T等）往往基于單一腫瘤相關抗原（Tumor associated antigen, TAA）的抗體分子識別性能，較難區分惡性細胞；此外，這類抗原在正常組織中通常也有表達，往往會引發脫靶毒性。為了實現對靶標腫瘤精確區分，作者通過在動態調控的DNA線路中集成多抗原識別能力，運用高階邏輯運算，實現對腫瘤表面三種不同抗原的組合識別。通過定義不同的邏輯門控操作（AND或者NIMPLY），該研究工作實現了五種細胞類型中高選擇性靶向單一特定細胞的能力，可預期顯著降低脫靶毒性。為了進一步實現腫瘤免疫殺傷的可調節性，科研人員在CAN-TE系統通過耦合的DNA納米結構，精確設定腫瘤抗原識別適配體的價態，控制其對靶細胞親和力，進而實現可控的T細胞免疫應答。研究表明，該多價CAN-TE策略可顯著提高T細胞免疫應答的選擇性和有效性，并在小鼠腫瘤治療模型中得到了充分驗證。

　　綜上所述，該工作運用合成生物學方法，發展了基于DNA納米技術的多功能、可編程的合成免疫分子平臺，可以實現智能和精確調節T細胞免疫應答，并顯著提升腫瘤免疫治療的有效性和安全性。該工作為靶向復雜的腫瘤問題，提供了新型、高效的分子工具和技術平臺。 相關研究成果以A Chimeric Conjugate of Antibody and Programmable DNA Nanoassembly Smartly Activates T cell for Precise Cancer Cell Targeting為題，發表在Angewandte Chemie International Edition上。 

圖1.模塊化CAN-TE分子平臺的設計策略 

圖2.邏輯門控的CAN-TE平臺組合識別多抗原并高選擇性靶向殺傷腫瘤細胞

圖3.多價CAN-TE平臺促進體內T細胞的選擇性高效抗腫瘤免疫應答